Реферат: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

- 60 -

цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и У. 2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы. 3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепатоцита.

Клинические варианты синдрома Жильбера: 1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в период полового созревания. 2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после перенесенного вирусного гепатита.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА

Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуронилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразования в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, салицилатов и других.

Известны два типа заболевания: 1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение билирубина в желчи, билирубинемия достигает огромных размеров, что может привести к развитию ядерной желтухи. По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует полностью. 2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, относительно невысокая билирубинемия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-билирубину.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной

желтухе

При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы печени, при гепатите или при циррозе печени, преимущественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,

- 61 -

вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запорная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе

(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделение билирубина обеспечивается через другой печеночный проток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus choledochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билирубина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного билирубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии

- 62 -

компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возникает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят нарушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиология возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от поглощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внутрипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъюгированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханизмы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреждение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному холестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным образом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который характеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.

Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это осложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболевании неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.

Печеночная энцефалопатия (печеночная

кома) - недостаточность печени.

Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)"

- 63 -

включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиологические факторы печеночной энцефалопатии при острых нарушениях функции печени и прициррозе печени с или без хронического портально-системного анастомоза.

Печеночные энцефалопатии при острых

нврушениях функции печени

Острое нарушение функции печени может наступать как осложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикаментами, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жировая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие вирусных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях печени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризуется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопатии. Синдром острого поражание печени может иметь место вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотечения - также вследствие недостаточного синтеза факторов свертывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расплавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гликогена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обусловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метионина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи-

- 64 -

мически острое поражение функции печени в ранней фазе характеризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и билирубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени полужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие гепатита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшается. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электролитов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, изменения кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также ацидозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.

Клинические проявления печеночной

энцефалопатии.

Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с растопыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести печеночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарастают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, когда нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.

Патогенез печеночного энцефалопатии.

Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответствены: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-

- 65 -

вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-

ваемых печенью продуктов метаболизма.

К веществам, которые при заболеваниях печени обезвреживаются неполностью, и ответственны за возникновение печеночной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в периферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воздействия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.

В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питанием, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется также при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреазами). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекаются в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.

При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности при циррогзе печени также вследствие окольного течения богатой аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосистемные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через гематоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+ в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциированного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если

- 66 -

значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то аммоний проникает в ткань мозга.

Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глютамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глютамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов переходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).

На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохондриями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, поскольку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через гематоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокислоты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматических аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).

Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие

образования ложных нейротрансмиттеров

Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и

- 67 -

валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выдающийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера, то при хронических заболеваниях печени в плазме повышается содержание указанных ранее ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), которые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливается печеночная энцефалопатия (26).

В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вводимые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следовательно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного

образования нормальных нейротрансмиттеров

Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе печеночной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.

Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается и она в больших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким образом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.

- 68 -

Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяется неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме печеночной энцефалопатии (41)(рис.34.20).