Реферат: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

Экстрацеллюлярный фибриногенез.

матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул: 1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени человека количественно представляют собой менее значимые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином количественном выражении, в области портального факта, в пространстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидроксилазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы в пунктатах печени применяется для характеристики коллагенсинтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.

Не менее существеена для организма и многостронная роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака, мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евляютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин - транспортная форма а ммиака в крови.

Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нуклеоопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Причем последние превращаются в мочевую кислоту.

Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих специфический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фенилаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана образуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуляция белкового обмена достаточно устойчевая функция печени.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :

1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкозы .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:

1)синтеза и расходованея глюкозы;

2)активациии торможения глюконеогенеза.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов

при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следствием уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с короткими и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопротеилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.

Нарушения метаболизма

липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина и лецитина в крови.

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холестерина, наряду со свободным холестерином.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она заключается в выполнении следующих функций:

1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирорастворимых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование биологически активных форм витаминов.

4.Депонировании и выделении избытка витаминов из организма.

ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в поддержании минерального обмена заключается главным образом в ее участии обмена и депонирования меди, железаи и цинка.

Участие печени в водно-солевом обмене связано:

1) с поддержанием онкотического давления плазмы;

2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.

ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположенной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7