Реферат: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подвергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.

Поглощение желчных кислот

или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, который определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена. При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электролитов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линейного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кислот каналикулярному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неорганических электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относится к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот

при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функций происходят клинические последствия, причем при заболеваниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кислот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синтеза, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с циррозом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени нарушено, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запаса дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, резорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тяжелом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином понижена, так что определение скорости этой конъюгации предлагалось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при заболеваниях печени не уменьшается, поскольку активности сульфотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измерения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкуронирование желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желчных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе печени, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37). Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приводит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жирорастворимых витаминов с соответствующим синдромом недостаточности.

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экстрагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилированных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного портосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку повышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи, причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперстной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза является повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, определяющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гидроксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кислот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатированные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе (1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилированные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изменять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также нарушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кислот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), например, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Это одна из сложных интегральных метаболических функций печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт печени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновременно баластными и даже токсичными для организма метаболитами, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пищевых веществ.

Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестероина, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофильными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса - желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и вторичной - протоковой желчи.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматического ретикулума посредством активирования кислорода при воздействии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с железом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца биливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, биливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанного образования диглюкуронидов (83) или ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики между группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стерически складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолекулярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивится водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизомеризации билирубина применяется в случае фототерапии желтушных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водорастворимый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-

рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), дальнейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.

Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом главным источником образования билирубина является гем гемоглобина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

Участие печени в ежедневном образовании билирубина составляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и митохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптоглобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку гепатоциты воспринимают компоненты гема для образования билирубина.

Транспорт билирубина

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким образом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Небольшая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с холестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Поскольку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид обнаруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.

Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, неконъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворенном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме неконъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытесняться при помощи свободных желчных кислот, из мест связывания с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные антиревматики.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билирубина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный билирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также воспринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7