Реферат: Литература - Патофизиология (заболевания печени)

После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конкурируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецернируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дубина-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгированного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты сецернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином.Таким образом объясняется секреция водорастворимого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в печени и при гемолитической анемии может составлять до 3% каналикулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгированный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилиногена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.

ОБМЕН ГОРМОНОВ

Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения обмена гормонов клинически практически не проявляются при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях и, прежде всего, церрозах.

Гормональные нарушения делятся на:

1)дисекреторные - указывают на увеличение или уменьшении продукции гормона, что связано с поражением звена управления или самой эндокринной железы(пример,увеличение содержания катехоламинов при печеночной недостаточности);

2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мочей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гинекомастия при обтурации желчного протока);

3)гипометаболические - различные нарушения нормального нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример, вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при циррозах).

ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ

Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в организме чаловека вследствие их растворимости в липидах действовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые вещества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие органы.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещества, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в канальцах почек обратной диффузии.

Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых веществ достигается, как правило, в две фазы, посредством переведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвреживанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъюгации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты, которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токсические вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма человека.

Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные группы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежащего обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фермент, который ответственен за активирование кислорода и присоединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохромР450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезвреживания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).

Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное вещество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).

Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидорастворимых веществ становится возможной через почки и желчь.

Биотрансформация при заболеваниях печени.

В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым активным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболеваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только биотрансформация медикаментов, но могут также необратимо медикаменты повреждать печень.

ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Экологические факторы, вызывающие заболевания печени,весьма разнообразны. В то же время можно выделить несколько основных групп:

ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ

Основным инфекционным этиологическим фактором, вызывающим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепатитов.

1. Вирус гепатита А.

2. Вирус гепатита В.

3. Вирус гепатита ни А ни В:

а) вирус гепатита С;

б) вирус спорадического гепатита ни А ни В;

в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.

Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказывают прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень, приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоединяется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу, жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам энтеровирусной инфекции).

Бактерии, как правило, не приводят к развитею собственно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболеваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцелезе. Хронические заболевания печени развиваются при туберкулезе, сифилисе.

Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,тоесть возникают на фоне какого-то другого заболевания.

Можно говорить о паразитарном поражении печени, например, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, описторхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе, амебиазе.

ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Роль токсического этиологического агента могут играть очень многие вещества неорганической и органической природы.

К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор, мышьяк, кобальт и другие.

К естественным органическим гепатоттоксическим агентам можно отнести токсины растений - иктерогенин; микотоксины - афлатоксин; некоторых бактерий - эндотоксины.

Среди искусственных органических соединений наибольшее значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматические соединения.

Что касается медикаментов, то лишь немногие из них обладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин, гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько сотен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев, обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а извращенной реакцией организма на введение препарата.

Следовательно, можно выделить два типа повреждения печени токсического характера: 1. Прямое повреждающее действие этиологического агента; 2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительности.

Первые - прямое повреждение "предсказуемо", поскольку развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении определенной дозы действующего агента. Их еще называют "дозозависимыми" повреждениями печени.

Поражение такого рода вызывают, как правило, промышленные органические и неорганические яды.

Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувствительностью к этиологическому агенту, может быть обусловлено:

1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедленного типов;

2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом химических соединенй.

Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "недозозависимыми".

Поражения подобного типа чаще жругих вызываются лекарственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдофа, сульфаниламиды.

АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно поражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее влияние на печень по отношению к действию других гепатотоксинов.

АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ

Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансированность питания. Достаточным считается содержание белка в пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации печени с последующим переходом в жировую дистрофию.

ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Особенности строения печени, прохождение через нее токсических веществ и их детоксикация, большое содержание клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин, при пищевой и лекарственной аллергии.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Поскольку печень выаолняет такое огромное количество функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. нарушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови) приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих гибели и замещения их соединительной тканью.

ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ

ОТТОКУ ЖЕЛЧИ

Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приводит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, повреждению гепатоцитов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:

1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.

Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, митохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в гепатоците !!!).

2. Фаза регенерации печеночной ткани.

Активирующий сигнал на восстановление массы печени воспринимается не только гепатоцитами, но соединительно-тканными элементами, следовательно, параллельно идут процессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Соотношение этих двух элементов регенерации зависит от многих факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения печеночной дольки, активности патологического процесса в печени, условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.

3. Фаза склероза.

До настоящего времени естественно научная классификация болезней печени не разработана, так как не удается найти единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппироваться все многообразие болезней печени.

Трудность заключается в том, что основные критерии систематизации болезней - этиологический, патогенетический, морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно переплетаются. С одной стороны, различные этиологические факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фактор ответственен за различные клинико-морфологические формы. Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз и т.д.

Кроме того, одно заболевание может проходить определенную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в другую. Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.

В предлагаемой Вам классификационной схеме положены три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетический; 2) морфологический и 3) клинический.

КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

 2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы): 1. ПОРОКИ положения и формы печени. 2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):

- инфекционные;

- токсические (включая лекарственные и алкогольные):

а) острые;

б) хронические.

2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха-

рактера): - наследственные (обменные);

- токсические (включая лекарственные и алкогольные).

а) острые;

б) хронические.

3) Циррозы;

4) Фиброз. 3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:

1) Опухоли;

2) Абсцесс;

3) Кисты. 4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.

 2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболе-

2ваниях и состояниях): 1. Нарушение печени при беременности; 2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:

1) Вирусные инфекции;

2) Бактериальные инфекции;

3) Микозы;

4) Протозойные инфекции;

5) Гельминтозы. 3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и

системных заболеваниях:

1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелу-

дочной железы;

2) При сердечно-сосудистой недостаточности;

3) Эндокринной системы;

4) Органов кроветворения;

5) Соединительной ткани;

6) Саркоидозе.

Представленная классификация хорошо согласуется с перечнем болезней печени, включенным в их стандартную номенклатуру, разработанную Всемирной ассоцией по изучению болезней печени.

В настоящее время широкое распространение получил синдромальный принцмп классификации нарушений функции печени.

Выделяют следующие печеночные синдромы: z1. Цитолитический синдром; 2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром повышенной активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром; 3. Холестатический синдром, синдром нарушения секреции и циркуляции желчи. 4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром "отключения" печени, синдром портальной гипертензии; 5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной синдром, гепатопривный синдром; 6. Синдром регенерации и опухолевого роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать отдельные клетки в целом. Все же главным в цитоплазме следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь внутриклеточных ферментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает степени некробиозы, в клинической практике пользуются термином "некроз". Цитолитический процесс может поражать незначительное количество гепатоцитов, но нередко бывает более распространенным, захватывая огромное количество однородных клеток.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7