Інсулін

Просторова конфігурація молекули бичого інсуліну

Інсулін і проінсулін легко полімеризуються, утворюючи димери, тримери, гексамери. Полімеризація відбувається шляхом комплексирування з цинком. При цьому утворюються малорозчинні комплекси, і гормон депонується в секреторних гранулах. Гормон, що депонує, — резерв, який може бути швидко реалізований під впливом відповідного стимулу.

Секреторні гранули (тример Zn-інсулін)

Секреторні гранули забезпечують і внутриклітинний транспорт гормону. Гранули пересуваються за системою мікротрубочок і мікрофіламентів у напрямку до плазматичної мембрани (Леци і соавт., 1973). Мембрана гранули і плазматична мембрана з'єднуються, а матеріал, що міститься в гранулах, викидається в позаклітинний простір, тобто відбувається еміоцитоз.

Секреторний процес в інсулоциті ( за Леці, 1972)

Важливо відзначити, що рух секреторних гранул і контакт їх мембран з плазматичною мембраною здійснюються за участю іонів кальцію і цАМФ. Не можна виключити і можливість розчинення гранул поблизу плазматичної мембрани і виділення гормону через певні її ділянки (У. М. Гордієнко, В. Р. Козиріцкий, 1978).

Виведення інсуліну у відповідь на дію стимулу відбувається двофазний: перша — швидка фаза (протягом 1хв після дії стимулу) і друга — через 20—30хв. Мабуть, спочатку секретується інсулін, розташований поблизу мембрани (у гранулах або розчинений), а потім мобілізуються і транспортуються секреторні гранули за системою мікротрубочок і мікрофіламентов.

Процесинг інсуліну у підшлунковій залозі

Перетворення інсуліну в організмі

З β-клітин інсуліну поступає в кров, де міститься у двох формах: вільною і зв'язаною з білками (Антоніаді, 1961 — 1964). Вільний інсулін проявляє дію на всі інсуліночуттєві тканини (м'язи, жирова тканина, печінка, мозок), а зв'язаний — тільки на жирову тканину, що володіє здатністю звільняти інсулін від зв'язку з білком. Між змістом вільного і зв'язаного інсуліну існує динамічна рівновага: при підвищеній потребі організму в інсуліні (наприклад, після їжі солодкої їжі) збільшується кількість вільної фракції і зменшується зміст зв'язаного інсуліну, а натщесерце переважає зв'язаний інсулін.

Скріплення інсуліну має великий фізіологічний сенс. По-перше, якби інсулін знаходився тільки у вільному вигляді, то він захоплювався б головним чином м'язовою тканиною і не встигав поступати в жирову тканину, де украй необхідний. По-друге, з’єднання інсуліну створює певний резерв гормону, який може бути мобілізований при надмірному постачанні або утворенні вільних вуглеводів. І, по-третє, скріплення інсуліну оберігає тканини від його надмірної дії, оскільки зв'язаний інсулін, що має молекулярну масу 50000—100000, не володіє такою здатністю проходити через судинну стінку, як вільний.

Крім вільного і зв'язаного інсуліну, описана ще одна форма гормону, умовно названа формою А (Л. До. Старосельцева, 1971—1972). Ця форма за біологічними і физико-хімічними властивостями займає як би проміжне положення між вільним і зв’язаним інсуліном. Передбачається, що форма А уцтворюється в тих випадках, коли потрібне швидке задоволення потребі організму в інсуліні.

Як указувалося, разом з інсуліном в кров поступають проінсулін і С-пептид.

Проінсулін реагує зі всіма інсулінчуттєвими тканинами, але биологічна активність його значно менша, ніж у инсуліна. У нормі в периферичній крові проінсулін складає не більше 20% загального іммунореактивного інсуліну, а в патологічних умовах кількість його і С-пептида може значно зростати. Відповідно знижується біологічний ефект інсуліну.

У здорової людини вміст інсуліну в плазмі крові натщесерце, визначуване радіоімунологічними методами, складає приблизно 5—26 мк МЕ/мл або 1,25±0,08 нг/мл. Попереднє голодування знижує його, а тривале надмірне введення їжі, особливо багатої на вуглеводи, збільшує.

Секретованний підшлунковою залозою інсулін поступає по комірній вені спочатку в печінку, де затримується близько 50% гормону.

Руйнування інсуліну здійснюється ферментом інсуліназою, що знаходиться в найбільшій кількості в печінці і нирках, а продукти розпаду виводяться з сечею. Біологічне значення цього ферменту полягає в тому, що він оберігає організм від надмірного надходження інсуліну в загальний круг кровообігу і пов’язаних з цим порушень обміну вуглеводів (гіпоглікемія). Цікаво, що активність інсулінузи виявляє вікові відмінності. У молодих статевонезрілих щурів активність інсулінузи значно менша, ніж у дорослих тварин. Мабуть, це має важливий фізіологічний сенс, оскільки «зберігає» інсулін для підвищених потреб організму, що росте (З. М. Лейтес, Н. П. Смирнов, 1959).

При старінні активність інсулінузи знижується (В. В. Фролькис і ін., 1968), що розцінюється як своєрідний пристосовний механізм, направлений на підтримку постійного рівня цукру в крові.

Регуляція секреції інсуліну здійснюється головним чином гуморальним шляхом. Найважливішим стимулом секреції інсуліну є рівень глюкози в крові. Підвищення його підсилює секрецію інсуліну, а зниження — гальмує. Це можна показати навіть на ізольованій з організму підшлунковій залозі, поміщеною в живильне середовище. З цією метою через судини ізольованої залози пропускають розчини глюкози різної концентрації і визначають кількість виділеного інсуліну. При пропусканні рідини з концентрацією глюкози 40—50 мг% інсулін не виділяється, а при перфузії рідиною із змістом глюкози 300— 500 мг% підшлункова залоза активно секретує його. Таким чином β-клітини острівців Лангерганса чутливі до рівня цукру в крові. Після внутрішньовенного введення глюкози вміст інсуліну в крові підвищується вже через 1 хв.

Механізм стимулюючого впливу на секрецію інсуліну вивчений ще не повністю. Вважають, що глюкоза служить первинним сигналом, що запускає клітинні механізми секреції (Гродські і соавт., 1975). Разом з цим в β-клітині утворюються метаболіти глюкози, які підтримують рівень секреції. Дія глюкози на секрецію інсуліну опосередкує через цАМФ і іонізований кальцій. Окрім глюкози секрецію інсуліну може збільшувати введення деяких амінокислот, особливо аргініну.

Показано також, що інтенсивність секреції інсуліну залежить від його рівня в крові: зниження служить могутнім стимулом секреції нових кількостей інсуліну. Отже, можна говорити про ауторегуляцю секреції інсуліну (Різер, 1967).

Виражений активуючий вплив на секрецію інсуліну роблять гормони травної системи — секретін, гастрін, кишковий глюкагон (ентероглюкагон), холецистокинін — панкреозимін.

З гормонів інших залоз внутрішньої секреції до стимуляторів секреції інсуліну відносять соматотропін, кортікотропін, глюкокортикоїди (гормони кори надниркових). Гальмують секрецію інсуліну соматостатін, кальцитонін, адреналін і норадреналін.

Нервова регуляція секреції інсуліну здійснюється через посредство блукаючого і симпатичного нервів. Збудження блукаючого нерва стимулює секрецію інсуліну, а симпатичних нервових волокон— гальмує його.

Багатьма дослідниками вивчався вплив вищих відділів нервової системи на секрецію інсуліну. М. І. Митюшов (1964) отримав зниження рівня глюкози в крові у відповідь на дію умовних подразників, що сигналізують про харчове введення цукру. Їм же було показано, що гіпнотичне навіювання прийому цукру викликає пониження концентрації глюкози в крові. Оскільки зменшення рівня глюкози в крові — типовий ефект інсуліну, ці результати тлумачили як показник стимулюючого впливу кіркових центрів на секрецію інсуліну. Виявлена також певна роль гіпоталамуса у впливі на островковий апарат. Проте до цих пір важко визначити, якою мірою відбувається передача нервових впливів до β-кліток прямим нервово-провідниковим шляхом, в якій опосередковано через гуморальну ланку (зміна секреторній активності інших залоз, зрушення концентрації глюкози в крові). Потрібно вважати, що основоположне значення для секреції інсуліну має все ж таки гуморальна регуляція, оскільки перерізання гілок блукаючих нервів іннервуючих підшлункову залозу, а также хімічна блокада проведення нервових по вегетативним нервам тільки загальмовує, але не вимикає повністю секрецію інсуліну у відповідь на внутрішньовенне введення глюкози (І. А. Држевецкая, Н. Н. Транквілітаті, 1973).

Біологічна дія інсуліну

Інсулін володіє широким спектром дії на обмін речовин. Коротко узагальню аспекти його впливу.

Перш за все слід вказати, що інсулін — єдиний цукрознижуючий гормон. Після його введення в організм рівень глюкози в крові знижується, тобто виникає інсулінова гіпоглікемія, ступінь якої залежить значною мірою від дози гормону. Слідує, проте, обмовитися, що величину і тривалість зниження рівня глюкози визначає не тільки доза інсуліну, але і противорегуляторний ефект, що надається іншими гормонами, а також чутливість тканин до інсуліну. У основі гіпоглікемічної дії інсуліну лежить багато конкретних ефектів цього гормону. Так, він підсилює утилізацію глюкози в м'язах, печінці, жировій і інших тканинах; стимулює відкладення глікогену в м'язах і печінці і гальмує його розпад. У скелетних м'язах і міокарді сприяє накопиченню АТФ, тим самим підсилюючи їх енергетичний потенціал.

Інсулін надає важливий регуляторний вплив і на обмін ліпідів: стимулює утворення тригліцеридів і депонування ліпідів в жировій тканині, гальмує ліполіз. За сучасними уявленнями в основі деяких форм ожиріння лежить підвищена секреція інсуліну (гиперінсулінізм) або наднормальне скріплення інсуліну жировими клітками.

Інсуліну належить істотне значення в регуляції обміну білків. Він підсилює транспорт амінокислот через мембрани кліток (особливо м’язових ), стимулює синтез білка, виступає як синергіст системи соматотропії — соматомедіни в протеосинтезі. Він не тільки сприяє реалізації впливу анаболізму соматотропіна, але і активує його секрецію.

Підраховано, що інсулін бере участь принаймні в 22 реакціях обміну речовин. Ця різноманітність і незалежність окремих ефектів інсуліну примушує думати про існування єдиного механізму його дії. Питання це ще не вивчене повною мірою. В даний час найбільш визнана гіпотеза про мембранну дію інсуліну. Відповідно до цієї гіпотези (Родбелл і соавт., 1968) інсулін, як і всі гормони пептидної структури, взаємодіє з рецептором плазматичної мембрани. В результаті активується аденілциклазний механізм, що приводить зрештою до появи ряду ефектів.

1. Збільшується проникність клітинних мембран для моносахаридів (особливо глюкози) і амінокислот, унаслідок чого проникнення їх з позаклітинного середовища в клітку збільшується. У основі цього ефекту лежить зміна структур плазматичних мембран інсуліночуттевих клітин, можливо, завдяки пов'язанню сульфгідрильних груп гормону з компонентами мембрани (Різер, 1967). Одночасно виникає гиперполяризація мембран.

2. Змінюється внутрішньоклітинна концентрація цАМФ — основного посередника, що передає гормональний сигнал до внутріклітинних ферментів. Це приводить до активування ключових ферментів гліколізу, індукції синтезу глюкокінази, активуванню окислення глюкози пентозофосфатним шляхом (У. З. Ільін, 1965; З. М. Лейтес, Н. Н. Лаптева, 1967). Підвищується активність глікогенсинтетази печінки і м'язів, а також ліпосинтетичних ферментів. Навпаки, знижується активність ряду ферментів катаболічної дії.

Приведена схема, зрозуміло, не розкриває достатньо детально механізм дії інсуліну. Вивчення його вимагає проведення подальших досліджень як на організменому, так і клітинному і субклітинному рівнях.

Порушення в синтезі, і секреції інсуліну

Порушення можуть бути різного характеру і мати різне походження. Так, недостатня секреції інсуліну приводить до гіперглікемії і розвитку цукрового діабету. Надлишкове утворення інсуліну, спостерігається, напр.. при гормонально-активній пухлині, витікаючою з β-клітин панкріатичних острівців (див. далі Інсулома) і виражається клінічно симптомами гіперінсулінізма.

Цукровий діабет, (лат. diabetes mellitus) часто просто діабет ( «надмірне сечовипускання») — синдром, який характеризується порушенням обміну речовин і високим рівнем цукру в крові натще (гіперглікемія), що відбувається внаслідок низького рівня гормону інсуліну чи патологічній протидії ефектам інсуліну разом з недостатнім рівнем його секреції. Характерні симптоми – надмірне виділення сечі (поліурія), збільшене відчуття спраги та затьмарений зір. Ці симптоми можуть бути відсутні, якщо рівень цукру в крові не надмірно великий.

Всесвітня Організація Охорони Здоров’я визначає три основні форми цукрового діабету: тип 1, тип 2, та гестаційний діабет (трапляється під час вагітності), які мають різні причини й поширення серед населення. Незважаючи на те, що, зрештою, усі обумовлені нездатністю бета клітин підшлункової залози виробляти інсулін, щоб запобігти гіперглікемії, причини різні. Тип 2 діабету характеризується опором до інсуліну «тканин-мішеней». Це спричинює потребу в дуже високій кількості інсуліну й діабет розвивається, коли бета клітини не можуть задовольнити потребу. Гестаційний діабет подібний до типу 2 і також викликає опір до інсуліну; гормони під час вагітності спричинюють опір до інсуліну в жінок, які генетично схильні до цього.

Гестаційний діабет звичайно зникає з народженням дитини, однак діабет типів 1 і 2 — хронічні захворювання. Всі типи піддаються лікуванню з 1921 р., коли став доступний інсулін у вигляді ліків. Типом 2 можна керувати поєднанням із дієтичного харчування, таблеток, ін'єкцій та частим поповненням інсуліну. У ХХ ст. інсулін виготовляли з натуральних джерел, таких як свинячі підшлункові залози. Зараз більшість інсуліну виробляють, використовуючи генетичну інженерію, як точну копію людського інсуліну чи людського інсуліну з модифікованими молекулами, що дозволяє регулювати силу та тривалість дії. Інсулін також можна доставляти в організм, використовуючи спеціальну помпу, яка вводить інсулін через катетер.

Діабет може спричинити багато ускладнень. Гострі ускладнення (гіпоглікемія, кетоацидоз чи гіперосмолярна кома) можуть статися, якщо хворобу недостатньо контролюють. Серйозні довгострокові ускладнення можуть включаючи подвійний ризик серцево-судинної хвороби, хронічну ниркову недостатність, пошкодження сітківки ока (що може призвести до сліпоти), пошкодження капілярних судин, що призводить до імпотенції та поганого загоєння ран. Погане загоєння ран, особливо на ступнях, може призвести до гангрени з подальшою ампутацією. Достатній догляд за діабетом, так само як і посилений контроль за кров’яним тиском і факторами стилю життя (такі як некуріння й догляд за здоров’ям) може зменшити ризик більшості вищеназваних ускладнень. У сучасному світі діабет — одна з найзначніших причин, яка спричинює сліпоту в дорослих у нелітньому віці, причина нетравматичних ампутацій, а також діабетична нефропатія – основна хвороба, яка потребує гемодіаналізу.

Термін діабет без уточнення часто вживають для цукрового діабету, який зв’язаний із дуже високим рівнем цукру в сечі, але є й інші хвороби, які називають діабет. Найвідоміший із них нецукровий діабет, при якому цукру в сечі немає: він може бути викликаний порушенням нирок або гіпофізу.

Дві найвідоміші ідіопатичні форми діабету це типи 1 і 2. Термін діабет першого типу замінив деякі попередні терміни, такі як дитячо-юнацький діабет та інсулінозалежний діабет. Так само, як термін діабет другого типу замінив терміни дорослий діабет, діабет, пов'язаний з ожирінням та інсулінонезалежний діабет. Крім цих двох типів існує також так звана неузгоджена термінологія. Деякі джерела розрізняють діабет третього типу, який прийнято називати гестаціний діабет, інсуліностійкий діабет типу 1 («подвійний діабет»), діабет типу 2, який прогресує до потреби вводу інсуліну й прихований автоімунний діабет у дорослих. Також існує особливий діабет у молоді, який виникає через поодинокі генні порушення.

Цукровий діабет був відомий ще з часів античності і в Середній Азії. Проте справжнє вивчення хвороби розпочалося аж 1900 році. Вперше виявили і оцінили роль підшлункової залози у цукровому діабеті вчені Йозеф фон Мерінг і Оскар Мінковскі.

Інсулома - (insuloma; лат. insula острів + -oma; син. незидиобластома) — гормонально-активна пухлина панкреатичних острівців (острівців Лангерганса). Вперше була виявлена в 1902 р. Николлсом (A. Nicholls) при аутопсії. У 1904г. Л. В. Соболев описав гіпертрофію і гіперплазію островкових кліток, позначивши це явище як «струма острівців Лангерганса». Прижиттєво інсулін вперше діагностована в 1127 р. Уайлдером (R. Wildcr) і сотр. Перша успішна операція видалення інсуломи виконана Е.Грэмом в 1929 р. У СРСР першими досліджували клин, прояви інсулома і запропонували її хірургічне лікування В. Р. Клячко, О. В.Николаев, А. Д.Очкин.

Статистика. За даними Палюмбо і Греко (L. Paluinbo. L. Greco, 1953), гормонально-активні пухлини панкреатичних острівців зустрічаються дуже рідко. В. В. Виноградов (1959), базуючись на результатах дослідження 21 056 аутопсії, встановив, що одна інсулома зустрічається на 3509 аутопсій. Але даним С. Г. Генеса (1973), одну інсулому знаходить на кожні 900 розтинів.

Серед хворих, інсулярний апарат котрих виділяє велику кількість інсуліну, у 70% виявлена аденома, а у 30%— аденокарцинома. За даними різних авторів, злоякісні інсуломи спостерігаються в 10—60% випадків. О. В. Николаев і Е. Г. Вейнберг (1968) встановили, що жінки хворіють інсуломою майже в два рази частіше за чоловіків. Інсулома зустрічається в основному у віці 35—55 років; у дітей — виключно рідко.

Страницы: 1, 2, 3