Реферат: Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)
Реферат: Эндокринология (молекулярные механизмы секреции инсулина и его действия на клетки)
Этот файл
взят из коллекции
Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефераты
на заказ - e-mail:
medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo для вас
самая большая
русская коллекция
медицинских
рефератов,
историй болезни,
литературы,
обучающих
программ, тестов.
Заходите
на http://www.doktor.ru - Русский
медицинский
сервер для
всех!
молекулярные
механизмы
секреции инсулина
и его действия
на клетки
Вступление
Инсулин
полипептидный
гормон, образованный
51 аминокислотами.
Он секретируется
в кровь -клетками
островков
Лангерганса
поджелудочной
железы. Главная
функция инсулина
регуляция
метаболизма
белков, жиров,
углеводов. Это
анаболический
гормон. Его
эффекты на
мышцы, печень
и адипозную
ткань: стимуляция
захвата клетками
глюкозы, аминокислот,
жирных кислот;
усиление синтеза
гликогена,
белков, триглицеридов;
стимуляция
гликолиза; а
также торможение
глюконеогенеза
и распада гликогена,
белков и триглицеридов.
Секреция инсулина
минимальна
при голодании,
мышечной и
нервной нагрузке,
а также других
формах стресса,
когда возрастает
потребность
в использовании
углеводов и
жиров, и максимальна
после приема
пищи.
Секреция
инсулина
Секреция
инсулина
контролируется
изменениями
концентраций
циркулирующих
в крови нутриентов
(глюкозы, аминокислот,
жирных кислот),
гормонами
желудочно-кишечного
тракта, секретируемыми
в нервно-гуморальную
фазу сокоотделения
(например, ГИП,
гастрин, секретин)
и различными
нейромедиаторами
(помимо классического
ацетилхолина
можно назвать
такие пептидные
медиаторы, как
ВИП и холецистокинин).
Перечисленные
гормоны и медиаторы
обуславливают
так называемые
энтероинсулярные
стимулы секреции
инсулина. Следует
отметить, что
их значение
второстепенно;
т. е. главными
стимулами
служат "пищевые"
стимулы. По
мере того, как
концентрация,
например, глюкозы
в крови увеличивается
[обычно достигая
уровня 6-9 ммоль/л
(норма: 5 ммоль/л)],
стимулируется
секреция инсулина,
и этот эффект
усиливается
гормонами
желудочно-кишечного
тракта.
Показано,
что эффекты
нутриентов
на секреторную
активность
-клеток
поджелудочной
железы являются
результатом
их прямого
взаимодействия
с клеточными
мембранами
железистых
клеток. Глюкоза
и другие подвергающиеся
метаболизму
питательные
вещества (включая
некоторые
аминокислоты
и жирные кислоты)
транспортируются
в -клетки
островков
Лангерганса,
где в процессе
их метаболизма
образуется
АТФ. Считается,
что продукция
АТФ обеспечивает
стимул для
начала секреции
инсулина изменением
мембранного
потенциала,
в конечном
итоге обеспечивающим
поток ионов
Са2+
в цитоплазму.
В состоянии
покоя мембранный
потенциал (ПП)
на внутренней
поверхности
мембраны равен
-50-70мВ. Как известно,
изменения ПП
в большей степени
контролируются
изменением
мембранной
проницаемости
для калия. В
мембранах
-клеток
существуют
2 типа калиевых
каналов (АТФ-чувствительные
и Са-чувствительные),
оба из которых
участвуют в
секреции инсулина.
Образовавшийся
АТФ вызывает
закрытие
АТФ-чувствительных
калиевых каналов.
Это предотвращает
выход К+
из
клетки, что
является результатом
накопления
в ней положительных
зарядов и,
соответственно,
деполяризации
мембраны. По
достижении
порога (снижение
потенциала
на 15 мВ) открываются
потенциал-чувствительные
Са каналы,
обеспечивая
поток ионов
Са2+
в клетки. Са-чувствительные
калиевые каналы
открываются
по мере того,
как Са2+
поступает в
клетку, благодаря
чему К+
выходит из нее,
восстанавливая
ПП.
Ионы
Са2+
обеспечивают
секрецию инсулина
из секреторных
гранул несколькими
путями:
1) Положительно
заряженные
ионы Са2+
облегчают
экзоцитоз
(инсулин секретируется
из клеток именно
таким путем),
уменьшая
электростатическое
отталкивание
между отрицательно
заряженными
поверхностями
плазматической
мембраны и
мембран секреторных
гранул.
2) Са2+
облегчает
передвижение
гранул внутри
клеток, т. к. влияет
на функцию
сократительных
белков, содержащих
актин и тубулин
(микротрубочек
и микрофиламентов).
3) Са2+
связывается
с калмодулином;
это активирует
фермент аденилатциклазу,
катализирующую
превращение
АТФ в цАМФ. Этот
вторичный
посредник также
образуется
в результате
прямой активации
АЦ гормонами
желудочно-кишечного
тракта. Циклический
АМФ потенциирует
секрецию инсулина
путем увеличения
чувствительности
-клеток
к стимулирующему
действию кальция.
О клеточных
процессах,
лежащих в основе
увеличения
чувствительности
-клеток
к Са2+,
известно мало.
Предполагается,
что активируются
ферменты (такие
как протеинкиназы),
влияющие на
функционирование
митротрубочек
и микрофиламентов.
4) Чувствительность
-клеток
к Са2+
увеличивается
и другими вторичными
мессенджерами
(инозитолтрифосфатом
и диацилглицеролом)
предположительно
таким же путем.
Эти вторичные
посредники
образуются
при взаимодействии
нейромедиаторов
энтероинсулярной
оси (асh, холецистокинин)
с фосфолипазой
С, встроенной
в плазматическую
мембрану.
Еще раз
следует подчеркнуть,
что вышеперечисленные
вторичные
мессенджеры
служат для
увеличения
секреции инсулина;
тогда как главным
стимулом служит
увеличение
концентрации
глюкозы.
Действие
инсулина на
клетки
После
секреции инсулина
в межклеточное
пространство
он проходит
через эндотелиальный
барьер и попадает
в кровь. Недавно
стал известен
механизм захвата
глюкозы клетками.
В этих клетках
имеются небольшие
везикулы, содержащие
специфические
белковые
макромолекулы,
которые называются
транспортерами
глюкозы. Инсулин
стимулирует
сплавление
мембран везикул
с плазматической
мембраной и
активирует
транспортеры
глюкозы, которые
переносят
глюкозу в клетку.
Инсулин отвечает
за синтез фермента
гексокиназы,
который фосфорилирует
глюкозу, как
только она
проникает в
клетку. Эффекты
гормона на
клеточном
уровне достигаются
путем активации
или, наоборот,
торможения
активности
ферментов или
же изменением
скорости синтеза
ферментов на
уровне транскрипции
и трансляции.
Путь
трансмембранного
проведения
гормонального
сигнала
тирозинкиназный.
Инициация
действия инсулина
обуславливается
взаимодействием
гормон-рецептор.
Рецепторы
инсулина относятся
к семейству
гетеротетрамерных
рецепторов
тирозинкиназы.
Они образованы
двумя парами
и
субъединиц,
скрепленными
дисульфидными
мостиками. Две
субъединицы
формируют один
связывающий
центр для лиганда.
Образование
Г-Р комплекса
обуславливает
аутофосфорилирование
ферментов,
"вмонтированных"
в
субъединицы,
по остаткам
тирозина; в
результате
чего повышается
ферментативная
(тирозинкиназная)
активность
рецептора.
Сигнал передается
дальше посредством
каскадных
реакций:
1) Каскад
ферментов
(киназ и фосфатаз)
приводит к
усилению или
торможению
активности
ферментов,
обуславливающих
эффекты инсулина,
путем фосфорилирования
или дефосфорилирования.
Например, инсулин
оказывает
стимулирующий
эффект на
гликогенобразование,
повышая активность
гликогенсинтетазы
(дефосфорилированием)
и ингибируя
гликогенфосфорилазу.
2) Эффекты
инсулина, как
уже упоминалось,
могут также
модулироваться
изменением
скорости синтеза
ферментов на
уровне транскрипции
и трансляции.
Этот путь включает
в себя: фосфорилирование
каскада МАР-киназ
фосфорилирование
с-myc (или c-fos)
взаимодействие
с-myc (или с-fos) с
с-myc(с-fos)-зависимыми
элементами
ДНК
изменение
скорости синтеза
ферментов.
Патологические
процессы, связанные
с нарушением
молекулярных
механизмов
секреции инсулина
и его действия
на клетки
С глубокими
нарушениями
углеводного
и жирового
обмена у человека
связана тяжелейшая
эндокринная
болезнь
сахарный диабет.
В настоящее
время считают,
что в основе
патогенеза
диабета лежит
сочетанное
нарушение
регулирующего
действия инсулина
и, возможно,
ряда других
гормонов на
ткани; в результате
чего в организме
возникает
абсолютная
или относительная
недостаточность
инсулина,
сочетающаяся
с абсолютным
или относительным
избытком глюкагона
или других
"диабетогенных"
гормонов.
Дисбаланс
действия гормонов
приводит
соответственно
к развитию
устойчивой
гипергликемии
(концентрация
сахара в крови
выше 130 мг%), глюкозурии
и полиурии.
Последние два
симптома и дали
название заболеванию
сахарное
мочеизнурение,
или сахарный
диабет. Наряду
с нарушением
утилизации
и депонирования
углеводов при
диабете возникают
различные
расстройства
жирового обмена,
приводящие
к гиперлипацидемии
и, соответственно,
повышенному
образованию
кетоновых тел
(это обуславливает
снижение
рНацидоз).
Выделяют
следующие формы
диабета:
При
недостаточной
секреции инсулина
развивается
инсулин-зависимая
(инсулин-чувствительная)
форма диабета.
При резко
сниженной
чувствительности
тканей-мишеней
к инсулину
развивается
неинсулин-зависимая
(инсулинрезистентная)
форма.
Для лечения
сахарного
диабета применяют
различные
препараты
инсулина (лишь
при первой
форме заболевания);
малоуглеводную
диету; сахароснижающие
синтетические
препаратысульфанилмочевинные
и бигуанидные
(эти лекарства
стимулируют
секрецию инсулина
и/или повышают
чувствительность
клеток-мишеней
к гормону).
Таким
образом, знание
молекулярных
механизмов
секреции инсулина
и действия его
на клетки необходимо
для выяснения,
на каком уровне
возник патологический
процесс и какой
путь лечения
диабета будет
эффективным.
Использованная
литература:
|