Система HLA и инфекционные заболевания
2.4.
Инфекционные
заболевания.
При проведении массовой вакцинации
населения было отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у одних
вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи с этим
исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответной
реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер с соавторами [13]
установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при
наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при
отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие
этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц.
При исследовании влияния вируса
Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень
антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следует отметить, что это
очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.
В меньшей степени освещён вопрос о
корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при
воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на
введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в
определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в
организме также будет подчинена этому правилу.
Необходимо отметить, что связь
антигенов HLA с инфекционными
заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе
заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит
и др.
Де Фриc с соавт. [15] изучали лепру методом семейного анализа. В
каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов.
Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили
выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.
Оригинальный подход к изучению связи
антигенов HLA с возникновением
инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31] . Авторы типировали
европейскую популяцию голландцев, переселившихся более 200 лет назад на другой
континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них
заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев,
которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное
увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной
популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой
генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной
формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в
фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее
восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с
антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась
резистентность к этим возбудителям болезней[1].
При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было
обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время
[16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым
назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в
распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов
болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости
антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с
повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе
(табл.1).
Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко
пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите,
а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле – 16,1%)
Следовательно, восприимчивость к
менингококку ассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой
форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим
антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего
наблюдается острая клиническая картина болезни. С антигеном HLA-B8, по-видимому, ассоциирована резистентность к менингококку.
Вирусный гепатит В – заболевание
инфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирус
НВs.
Клиническое течение гепатита В отличается
разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические варианты этого
заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм
возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита В
наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает
относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни,
по-видимому, имеет генетическая структура микроорганизма, в частности связь
генов, ответственных за иммунный ответ, с системой HLA.
При типировании больных гепатитом было
выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В18. Этот показатель в общей группе
больных был не столь высоким – 27, 5 %. Однако при анализе данного материала с
учётом клинического течения заболевания было показано, что антиген HLA-В18 чаще всего встречается у
больных хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) – 42,5 %. Относительно
высокая частота встречаемости характерна для антигена HLA-В18 у больных хроническим активным
гепатитом (ХАГ) – 30%.
Иные результаты были получены при
типировании больных острым гепатитом, который, как правило, заканчивается
выздоровлением. У больных этой группы была обнаружена повышенная концентрация
антигена HLA-В8 – 30% (см. табл.1). В
свою очередь, частота встречаемости антигена HLA-В18 оказалась близкой к норме.
Частота выявления НВsAg у переболевших гепатитом оказалась
неодинаковой. При остром гепатите с благоприятном исходом она составила 3%,
тогда, как при ХАГ и ХПГ – 50 и 55% соответственно. Эти данные подтверждают
предположение о том, что при наличии в фенотипе антигена HLA-В18 чаще всего наблюдается более
высокая иммунологическая резистентность к НВs-вирусу.
Можно проследить частоту
распределения некоторых антигенов HLA в зависимости то НВs-антигенемии
(см.рис.4). Среди больных выделены две группы: 1) больные (41 человек), у
которых НвsAg определяли
высокочувствительным радиоиммунным и иммноэнзимным методами; 2) больные (79
человек), отрицательные на НBsAg; 3)
здоровые. У больных вирусным гепатитом В с НВs-антигенемией встречаемость антигенов HLA-А25 и HLA-В18 была выше, чем в группе без
антигенемии. Частота встречаемости антигена HLA-В8 составила 10%.
Таким образом, при исследовании
больных вирусным гепатитом, отличающихся клиническим течением процесса,
выявлены изменения и различия в частоте распределения некоторых антигенов HLA, которые зависели от интенсивности
процесса, длительности присутствия в организме вирусной инфекции. Так, у
больных острым гепатитом, заканчивающимся выздоровлением, выявлено увеличение
частоты встречаемости антигена HLA-В8.
У больных ХАГ частота встречаемости HLA-В8 не была изменена, хотя по данным ряда зарубежных авторов, повышение
концентрации данного антигена характерно для ХАГ.
Частота встречаемости антигенов HLA-В8 и HLA-В18 имеет определённую закономерность. Повышенная
концентрация антигена HLA-В8 наблюдается при остром
гепатите, антигена HLA-В18 – при хронических
формах и бессимптомном вирусоносителе. Следовательно, присутствие антигена HLA-В8 в фенотипе ассоциируется, как
правило, с сильной ответной реакцией оргнизма, а антигена HLA-В18 – с менее интенсивной или очень
слабой иммунореактивностью. [1]
Острые респираторные вирусные
инфекции – ОРВИ занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии.
Ежегодно в бывшем СССР регистрировалось около 30 млн. больных ОРВИ и гриппом
[17]. Абсолютные средние цифры инфекционной заболеваемости гриппом и ОРВИ в
России в 1986 – 1990 гг. составили 42 846 413 в год ( при общей инфекционной
заболеваемости – 46 037 806). За это время более 5 млн. чел переболели гриппом
и более 37 млн. – ОРВИ.[20].
В последние годы изменился характер
течения гриппа и ОРВИ: отмечается прогрессирующий рост частоты острого
стенозирующего ларенгита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита (ОСЛ, ОСЛТ, и
ОСЛТБ). Под термином «острый стенозирующий ларенгит, ларинготрахеит или
ларинготрахеобронхит» у детей понимают синдром, ведущим клиническим симптомом
которого является затруднение дыхания через гортань, трахею и бронхи [21, 22,
23].
Летальность при осложнённых формах
гриппа и ОРВИ занимает ведущее место по сравнению с другими инфекционными
заболеваниями. Ежегодно в нашей стране от гриппа, ОРВИ и их осложнений погибает
2000 человек [24].Наиболее часто ОСЛ, ОЛСТ и ОСЛТБ заболевают дети до 2-х лет –
215 –230 случаев на 100 детей [25, 26].
В ходе исследований Савченко
Н.А.[27] было выявленно, что лица, имеющие в фенотипе HLA-B14, являются представителями группы повышенного риска по возникновению
повторных ларинготрахеитов при ОРВИ. Лица же, имеющие в фенотипе HLA-B15, являются относительно резистентными к повторным заболеваниям.
Суммируя результаты исследования
антигенов HLA у здоровых и больных детей
европейской популяции, выявлены достоверно значимые антигены, процентное
распределение которых наглядно представлено на рис.5.
Таким образом, как видно из рис. 5.,
в группе больных с ОСЛ, ОСЛТ и ОСЛТБ при ОРВИ в европейской популяции г. Санкт-
Петербурга Савченко Н.А. установлена чёткая положительна ассоциация заболевания
с присутствием антигенов B41 Cw2 и DR1. У больных, склонных к повторному возникновению
лариготрахиитов, кроме наличия вышеперечисленных антигенов, отмечена
положительная ассоциативность по антигену HLA-В14 и отрицательная – по HLA-B15. У больных с первичными
стенозами гортани, трахеи и бронхов при ОРВИ выявлена тенденция к снижению
частот встречаемости HLA-DR6 и DR2, а также повышение частот антигенов HLA-Cw3 и DR7.
Острые стенозы гортани, трахеи и
бронхов при ОРВИ как в узбекской, так и в европейской популяциях генетически
детерминированны общими иммуногенетическими маркерами HLA-В41 и Сw2. В то же время имеются
популяционные особенности: положительная ассоциация в узбекской группе с HLA-А19(см.рис.5); у детей же
Санкт-Петербурга положительная – с антигеном HLA-DR1, гаплотипом А9Сw2 и отрицательная – с HLA-В15(см.рис.6). HLA-В14 и В18 более часто встречаются у
лиц мужского пола.[27]
Заключение.
Из представленных данных литературы можно
сделать вывод о том, что генетически детерминированные различия в силе
иммунного ответа регистрируются в течение всей жизни, а степень реактивности
живой системы определяет начало течения и исход заболевания. Все
вышеперечисленное свидетельствует об актуальности исследований HLA – системы при инфекционных
заболеваниях. Это позволит выявлять «группы риска» при той или иной патологии и
проводить профилактику.
Наиболее интенсивные исследования в
этой области проводятся с 70-х годов, поэтому большинство гипотез и теорий еще
не получили достаточного подтверждения. Дальнейшие разработки должны выявить
как новые закономерности связей системы HLA, так подтвердить или опровергнуть старые. Новизна затронутой темы и
представляет интерес для изучения.
Список литературы.
1.Сочнев А.М. ,Алексеев Л.П. ,Тананов А.Т. Антигены системы HLA при
различных заболеваниях и трансплантации. – Рига, 1987.
2.
http://pathology.dn.ua/Lectures/Immune_Anormalities.shtml
3.Goyert
SM., Shively J.E., Silver J. Biochemial characterization Ia molecules
HLA-DS, equivalent to mrine I-A subregion molecules. – J. exp. Med., 1982, vol.
156, №2, p.550-556.
4.
http://provisor.kharkov.ua/archive/2000/N9/twoviews.htm
5.Bach
F.H., Gose J.F., Alter B.J. et al. Post, present and future aspects of
histocompatibility. – Transplant. Proc., 1979, vol. 11, №1, p.1207-1211.
6.
Dausset J., Contu L. MHC in general biologic recognition: its
theoretical implication in transplantation. - Transplant. Proc., 1981, vol. 13,
№13, p.895-899.
7.
Dupont B., O’Reily R.J., Pollac M.S. et al. Use of HLA genotipicaly
different donors in bone marrow transplantation - Transplant. Proc., 1979, vol.
11, №1, p.219-224
8.Тананов А.Т. HLA и болезни крови. Ассоциация с возрастом
начала заболевания, продолжительностью жизни: Матер. 7-го междунар. совещ. По
тканевому типированию. Тез. докл. Л.,1981 с.175-175.
9. Тананов А.Т., Абакумов Е.М. HLA антигены и
продолжительность жизни больных острым лейкозом. – Тер. арх., 1981,№4 с.77-79.
10. Тананов А.Т. Значение системы HLA в оценке степени риска
возникновения и прогноза заболеваний: Автореф. дис. докт. – М.,1982
11.Havernkorn
M. J., Hofman B., Masurel N., Rood J.J. van. HLA-linked genetic control of
immune response in man. – Transplant. Rev., 1975, vol.22, p.120-124.
12.Marsh
D.G., Biss W.B., Hsu S.H., Goodfriend L. Association of the HL-A7
cross-reacting group with a specific reagenic antibody response in allergic
man. – Science, 1973, vol. 179, N4074, p.691-694.
13.Spencer
M. J., Cherry J.D., Rowell K. R. et al. Antibody responses following
Rubella immunization analysed by HLA and AB0 types. – Immunogenetics, 1977,
vol. 4, N4, p.365 – 372.
14.Boyer
K.M., Sumaya C.V., Cherry J.D. et al. Histocompatibility antigens and
humoral immunity to Epstein – Barr virus. – Tissue Antigens, 1980, vol.15, N2,
p.105-111.
15.De
Vries R.R.P., Kreeftenberg H. G., Loggen H.G., Rood J.J. van. In uitro
immune responsiveness to vaccina virus and HLA. – New Engl. J Med., 1977, vol.
297, N3, p.692 –696.
16. Покровский В. И., Пегрунин Ю. П.б Шапкин В. И., Тананов А. Т.
Риск заболевания менингококковой инфекцией детей с различными фенотипами HLA. –
ЖМЭИ, 1981,№1б с. 54 – 56.
17..Bertrams
J. Immunogenetical aspects of multiple sclerosis with special regard to the
HLA-histocompatibility system. – Boll. Ist. Sieroter. Milan., 1977, vol.56, N6,
p. 506-515.
18.Degos
L., Lepage V. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. –
Rev Med., 1981, vol.22, N24, p.1467 – 1472.
19.Богомолов. Б.П. Клиническая диагностика острых респираторных
заболеваний и гриппа. Клин. Мед. – 1990. - №4. – с.15 –27.
20. Покровский В.И. Инфекционные болезни в Российской Федерации.
Тер. архив. – 1992. – Т. 64. - №11. – С. 3 –6.
21. Митин Ю. В. Синдром ларинготрахеита при ОРВИ у детей:
Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – Л., 1981. – 28 с.
22. Митин Ю. В. Клиническая классификация, дифференциальный
диагноз и лечение острого ларинготрахеита у детей: Методич. рекомендации. – М.,
1985 – 27 с.
23. Митин Ю. В. Острый ларинготрахеит у детей. – М.: Медицина,
1986. – 208 с.
24. Мартынкин А. С., Морецкая И. А., Самойло М. Н., Тайц Б.М. Острые
стенозы гортани, трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у
детей: Методич. рекомендации. – Л., 1991. – 28 с.
25. Алферов В. П., Соловьев С. Б., Бронштейн Б.М. и др. Клиника
и лечение острых стенозов гортани у детей. Педиатрия. - №2. – 1989. – с. 82-83.
26. Нисевич Н. И., Казарин В. С., Пашкевич Г. С. Круп у детей. –
М.: Медицина, 1985. – 296 с.
27.Савченко Н.А. Клинико-генетические аспекты острых стенозов
гортани, трахеи и бронхов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей:
Дисс. – Санкт – Петербург, 1994.
28. Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. – М.: Медицина. 1983. – 208 с.
29.Lamm
L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. Lancet – 1980. – Vol2.
No8197 – P. 755
30. Шимолин А. П. Особенности распределения HLA-антигенов
в узбекской популяции и их ассоциация с хроническим носительством возбудителей
некоторых инфекций: Дисс. …канд. биол. наук. – Ташкент, 1988. – 102 с.
31.De
Vries R. R. P., Rood J.J. van. HLA and infectious diseases: Ir genes and
natural selection. – Tissue Antigens, 1977, vol.10, N 3, p. 212.
Страницы: 1, 2
|