Медицинская генетика

          В качестве вектора генов используется также вирус простого герпеса  - тип 1. Этот вектор легко встраивает экзогенную ДНК в нейроны, клетки печени. Как и другие вирусы-векторы, герпес-вирус подвергается генно-инженерной обработке, ведущей у утрате его способности к размножению (деления части вирусной ДНК). Испытываются в качестве векторов ДНК парвовирусы.

          Наряду с биологическими применяют физико-химические методы введения экзогенной ДНК в клетки хозяина. Для таких целей используется конъюганты ДНК с трансферрином или асиалогликопротеином, для которых на многих клетках имеются рецепторы (лиганд-рецепторный принцип). После связывания с рецептором конъюганты ДНК поглощаются клеткой, хотя вероятность встраивания введенной ДНК в геном хозяина очень невелика. Все же такой ген может временно выполнять свои функции.

          Разработана технология микроинъекций ДНК в клетки (миоциты), а также введение генов с помощью липосом.

          Методы генной терапии постепенно входят в арсенал современных эффективных методов лечения наследственных заболеванийчеловека, что особенно важно в тех случаях, когда других возможностей просто не существует.

          Семейная гиперхолестеринемия – еще одно заболевание – кандидат для генной терапии. Как известно, это заболевание представляет высокий риск для жизни молодых людей, т.к. отличается ранним инфарктом миокарда и ранним атеросклерозом. Оно связано с отсутствием на мембранах клеток рецепторов для липопротеинов низкой плотности, что обуславливает очень высокий уровень холестерина в крови. Так как рецепторы отсутствуют на клетках печени, то пока для введения генов прибегают к частичной гепатоэктомии. С помощью ретровирусного вектора в клетки печени вводится ген рецептора липопротеинов низкой плотности, после чего гепатоциты инъецируются в полую вену. В результате содержание холестерина в крови снижается на 35-50%. Конечно, пока данная технология слишком сложна, чтобы получить широкое практическое применение.

          Наследственный дефицит гормона роста, проявляющийся выраженной низкорослостью также может быть устранен с помощью генной терапии. Ген гормона роста удалось ввести в миоциты, которые начинали продуцировать этот гормон. В ближайшее время будут проведены клинические испытания данного метода.

          Ведутся интенсивные разработки методов генной терапии рака. Одна из возможностей состоит в том, чтобы ввести в опухолевые клетки гены, продуцирующие такие белки, которые позволяют иммунной системе организма распознавать и уничтожать эти клетки (например, ген интерферона). Другой путь заключается во введении в опухолевые клетки вирусных генов, которые позволяют использовать с лечебными целями противовирусные препараты (например, ганцикловир при введении гена тимидиин-киназы вируса герпеса). Еще один путь – введение в клетки антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста). Однако, все эти методы пока находятся на стадии доклинических испытаний.

          Ген муковисцидоза был введен трем больным в дыхательные пути с помощью аденовирусного вектора, за больными ведется наблюдение.

          Уже в ближайшем будущем генная терапия займет ведущее место в лечении многих болезней, считавшихся ранее неизлечимыми.

          Методы трансплантации тканей также могут быть отнесены к категории генной терапии, в частности, трансплантация костного мозга. Гены вводимых стволовых клеток могут активизировать дифференцировку многих клеточных линий – лимфоцитов, моноцитов, полинуклеаров, этитробластов. Это позволяет применять данный метод при лечении некоторых первичных иммунодефицитов гемоглобинопатий, болезни Гоше.

          Пересадка гепатоцитов открывает другую возможность лечения фенилкетонурии, гиперхолестеринемии, нодостаточности альфа-I-антитрипсина. Пересадка клеток островкового аппарата поджелудочной железы предложена для лечения ювенильной формы сахарного диабета.

          Сочетание возможностей генетики и клинической педиатрии позволит уже в недалеком будущем решать сложнейшие вопросы лечения и профилактики наследственных моногенных болезней. Современная медицинская и клиническая генетика представляет собой ярчайших пример единения науки и практики. Исследования, еще недавно представляющиеся сугубо теоретическими, в считанные годы получают реальный практический выход на благо здоровья настоящего и будущих поколений.

§8. Методы исследования наследственности человека.

          Основные генетические законы и закономерности имеют универсальное значение и в полной мере приложимы к человеку. Человек как объект генетических исследований имеет ряд особенностей. Как у объекта исследования у него есть свои достоинства и свои трудности. Трудности: большое число хромосом в кариотипе человека; продолжительность цикла развития до наступления половозрелости, человека – одноплодная особь (за одну беременность как правило рождается один ребенок), исключение – рождение близнецов; малое количество детей в браке (обычно, один ребенок); невозможно формировать необходимую схему брака, так как люди свободно скрещиваются (в основе браков лежат любые мотивы, кроме научно-исследовательских целей).

                Однако исчерпывающие знания по анатомии и физиологии человека (т.к. начиная со времен Галена и Гарвея по настоящее время велись эти исследования), большое число мутаций, пополняемых и в настоящее время, многочисленность человеческой популяции в целом позволяют всегда выбрать нужную схему брака.

          Для человека характерны все известные в генетике типы наследования признаков: доминантный, кодоминантный, рецессивный, аутосомный и сцепленный с половыми хромосомами, ограниченный полом и др.

§8.1. Генеалогический метод.

Сущность генеалогического  метода состоит в изучении родословных в тех семьях, в которых есть наследственные заболевания. Этот метод помог установить закономерности наследования очень большого числа  самых различных признаков у человека, как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос и т.п., так и сопутствующих наследственным болезням.

          Благодаря хорошо известной родословной удалось проследить наследование гена гемофилии от английской королевы Виктории. Виктория и ее муж были здоровы. Известно также, что никто из ее предков не страдал гемофилией. Наиболее вероятно, что возникла мутация в гамете одного из родителей Виктории. Вследствие этого королева Виктория стала носительницей гена гемофилии и передала его многим своим потомкам. Все потомки мужского пола, которые получили от Виктории Х-хромосому с мутантным геном, страдали тяжелым недугом – гемофилией. На рис. 1 изображено генеалогическое дерево семей, царствовавших в Европе, иллюстрирующее наследование гемофилии (признак рецессивен, сцеплен с Х-хромосомой).

Гемофилия (от гемо… и филия…)–  наследственное заболевание, обусловленное недостаточностью системы свертывания крови и проявляющееся кровоточивоточивостью. Болеют главным образом мужчины, женщины – лишь носители мутантного гена и передают гемофилию сыновьям.

§8.2. Близнецовый метод.

          У человека в среднем в одном проценет случаев рождаются близнецы. Они могут быть однояйцевыми и разнояйцевыми. Разнояйцевые, или неидентичные, близнецы рождаются в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя сперматозоидами. Они поэтому похожи друг на друга не  более чем братья и сестры, рожденные неодновременно, и могут быть разнополыми.

          Но иногда одна оплодотворенная яйцеклетка дает начало не одному, а двум (или нескольким эмбрионам). Такие эмбрионы-близнецы развиваются всегда из единственной яйцеклетки и одного сперматозоида, они всегда либо мальчики, либо девочки. И сходство у таких близнецов почти абсолютное, так как они имеют один и тот же генотип. Таких близнецов называют однояйцевыми или идентичными, поскольку они развивались из одной яйцеклетки.

          Идентичные близнецы представляют собой большой интерес для изучения наследственности человека, так как различия между ними объясняются не различными генотипами, а влиянием условий развития т.е. среды.

§8.2. Цитогенетический метод.

          Этот метод основывается на микроскопическом исследовании структуры хромосом у здоровых и больных людей.

          Исследования хромосом человека показали, что многие врожденные уродства и ненормальности связаны с изменением числа хромосом или изменением морфологии отдельных хромосом. У человека известно очень много различных аномалий, связанных с изменением числа или формы хромосом. Эти заболевания называются хромосомными болезнями.

          В последнее время совместными усилиями медиков и генетиков разработаны методы, позволяющие диагносцировать наличие у плода хромосомных и многих биохимических аномалий даже в период беременности.

§8.3. Биохимические методы

          В последние годы показано, что очень многие наследственные патологические состояния у человека связаны с нарушением обмена веществ. Так, известны аномалии углеводного, аминокислотного, липидного и других типов обмена.     

Заключение.

          Итак, адекватно воспринимать происходящую на наших глазах революцию в  биологии  и в медицине,  уметь воспользоваться ее заманчивыми плодами и избежать опасных для  человечества  соблазнов -  вот что необходимо сегодня и врачам,  и биологам,  и представителям других смежных специальностей, и просто образованному человеку.

     Уберечь генофонд  человечества,  всячески  защищая его от рискованных вмешательств,  и при этом извлечь максимальную выгоду из уже полученной бесценной информации в плане диагностики, профилактики и лечения многих тысяч наследственно обусловленных недугов - вот задача, которую необходимо решать уже сегодня и с которой мы войдем в новый 21-й век.

Краткий словарь терминов.

          Аллель – одно из возможных состояний гена, каждое из которых характеризуется уникальной последовательностью генов.

          Аллели множественные – серия различных аллелей одного гена, возникших мутационным путем и отличающихся друг от друга по своему проявлению, но принадлежащих одному и тому же локусу.

          Аминокислоты – мономеры белков.

          Амбидекстры – лица, одинаково успешно владеющие обеими руками.

          Амплификация – образование дополнительных копий гена.

          Анализирующее скрещивание – скрещивание гетерозиготы с рецессивной гомозиготой (особь-анализатор), позволяет определить число сортов гамет, образующихся у гибрида.

          Анафаза – одна из стадий митоза или мейоза, во время которой хромосомы расходятся к противоположным полюсам клетки.

          Анеуплодия – явление, при котором клетки имеют несбалансированный набор хромосом.

          Антиген – чужеродная белковая молекула, индуцирующая синтез антитела.

          Аутосомы – все хромосомы, кроме половых; в соматических клетках каждая аутосома представляет дважды.

          Вырожденность генетического кода – одной аминокислоте соответствует несколько кодонов. Замена третьего основания кодона не всегда приводит к замене аминокислоты.

          Гамета – половая клетка, содержащая гаплоидный набор хромосом.

          Гаплоидный набор хромосом – это такой набор хромосом, в котором каждая хромосома уникальна, т.е. представлена один раз.

          Гемералопия (куриная слепота) – неспособность видеть при ночном и сумеречном освещении. Тип наследования – чаще рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, реже – рецессивный или доминантный аутомсомный.

          Гемофилия – снижение свертываемости крови, имеется несколько форм. Тип наследования – наиболее распространенный – рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

          Ген – участок ДНК, кодирующий синтез одной из видов РНК. В его состав входят участки: промотор, палиндром, смысловая часть, состоящая из экзонов и интронов, а также участок терминации.

          Геном – совокупность генов в гоплоидной клетке.

          Генотип – совокупность ядерных генов организма.

          Генофонд – совокупность аллелей, встречающихся у особей данной популяции.

          Гомозигота – особь, несущая одинаковые аллели в данном локусе гомологичных хромосом.

          Группа сцепления – совокупность всех генов, локализованных в хромосоме.

          Дальтонизм – цветовая слепота, тип наследования – сцепленный с полом, рецессивный.

          ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота – биологическая макромолекула, носитель генетической информации.

          ДНК-полимеразы – ферменты, участвующие в синтезе ДНК.

          Доминирование – один из аллелей, принадлежащих одному локусу, отчетливо подавляет проявление другого, рецессивного аллеля.

          Евгеника – область биологии, пропагандирующая возможность улучшения человека генетическими методами.

          Зигота – диплоидная клетка, образующаяся в результате слияния яйцеклетки и сперматозоида.

          Иммунитет – Устойчивость (резистентность, сопротивляемость, невосприимчвость) организма к различным факторам, позволяющая сохранить собственную целостность и биологическую индивидуальность.

          Интерфаза – фаза клеточного цикла между делениями клетки, подразделяемая на пресинтетический (G1), синтетический (S) и постсинтетический (G2) периоды.

          Кариотип – совокупность хромосом организма (диплоидный набор), определяемая величиной, формой и числом хромосом.

          кДНК – одноцепочечная ДНК, синтезированная путем обратной транскрипции с мРНК при участии ревертазы.

          Код генетический – единая система записи наследственной информации в ДНК.

          Кодон (триплет) – проследовательность трех нуклеотидов в молекуле ДНК (или мРНК), кодирующая одну из аминокислот в молекуле белка или определяющая “знаки пунктуации” при считавании информации.

          Кодоминирование – проявление у гетерозиготных особей признаков обоих аллелей.

          Компауд – генотип, состоящий из двух различных аллелей одного локуса, встречается в случае множественного аллелихма.

          Комплементарность – последовательность соответствующих оснований в противоположных цепях ДНК (А-Т, Г-Ц).

          Локус – место положения гена в хромосоме.

          Мейоз – процесс деления клетки, приводящий к уменьшению числа хромосом в дочерних клетках вдвое (п).

          Митоз – тип деления клетки, при котором дочерние ядра несут такле же число хромосом, что и дочерняя клетка.

          Модификация – фенотипические наследственные изменения, возникающие пдо действием различных факторов среды.

          Мутаген – фактор, вызывающий мутацию.

          Мутации – изменения в структуре генетического материала данного организма.

          Неоплазма – опухолевая ткань.

          Нуклеотид – мономер ДНК ил РНК, в состав которого входят азотистые основания, углевод и остаток фосфорной кислоты.

Онтогенез – индивидуальное развитие организма.

          Полиморфизм – одновременное присутствие в популяции нескольких форм гена или признака.

          Половые хромосомы – хромосомы, различающиеся у двух полов, обычно обозначаются как Х и Y.

          Популяция – совокупность особей определенного вида, в течение достаточно длительного времени (большого числа поколений) населяющих определенный ареал, внутри которого практически осуществляется та или иная степень панмиксии и нет заметных изоляционных барьеров, которая отдалена от соседних, таких же совокупностей данного вида, той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции.

          Раса – группа людей, обладающих общими свойствами и признаками, обусловленными общими свойствами и признаками, обусловленными генетической конституцией, свободноскрещивающихся и дающих плодовитое потомство.

          Рецессивный ген – ген, проявление которого подавляется другими аллелями данного гена.

          Рибосома – органоид цитоплазмы, состоящий из большой и малой субчастиц, на которой происходит синтез полипептида.

          РНК – рибонуклеиновые кислоты – одноцепочные полимерные молекулы нуклеиновых кислот, участвующие в процессах биосинтеза белка.

          Сайт – участок молекулы нуклеиновой кислоты.

          Фенокопии – ненаследственное изменение фенотипа, сходное с проявлением определенных мутаций.

          Фенотип – совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, формирующихся в результате взаимодействия генотипа и внешней среды.

          Фертильность – плодовитость.

          Хроматин – представляет собой молекулу ДНК в комплексе с блоками-гистонами. В результате конденсации размеры ДНК уменьшаются, что приводит к образованию хромосом.

          Хроматиды – субъединицы редуплицированной хромосомы, будущие хромосомы.

          Хромосомы – суборганоиды ядра, видимые в период деления клетки, имеют определенную формулу и структуру, содержат большое число генов, способны к самовоспроизведению.

Эукариоты – организмы, клетки которых имеют ядро, окруженное мембраной.

Ядро – жизненно важный органоид эукариотических клеток, особенностью которого является наличие генетического материала (ДНК).

Яйцеклетка – половая клетка, образующаяся в гаметогенезе у женщин.

Список используемой литературы.

1.     Н. П. Дубинин "Генетика" Кишинев, "Штиинца", 1985 г.

2.     "Проблемы  медицинской  генетики" Москва,  "Медицина",1970 г.

3.     Н. П.  Дубинин "Генетика - страницы  истории"  Кишинев, "Штиинца", 1988 г.

4. В. Н.  Горбунов, В. С. Баранов, "Введение в молекулярную диагностику и    генотерапию    наследственных    заболеваний" Санкт-Петербург, 1997 г.

5. Н. П.  Дубинин "Новое в современной генетике",  Москва, "Наука", 1986 г.

6. Н. П.  Дубинин "Очерки о генетике", Москва, "Советсткая Россия", 1985 г.

7.     Медицинская газета N 34-35 от 29.04.98 стр.9.

8.      Ю. Е. Вельтищев, Л. З. Казанцева, В. П. Ветров “Клиническая Генетика и педиатрия”,  Москва, 1994 г.

9.      Н. Н. Приходченко, Т. П. Шкурат “Основы генетики человека”, Ростов-на-Дону, 1997 г.

10.   А. Х. Эмери “Антентальная диагностика генетических болезней”

11.  Ю. Е. Вельтищев “Этика, медицинская деонтология и биоэтика в педиатрии”, Москва, 1997 г.

12.  Общая биология: Учеб для 10-11 кл. сред. Шк. Д.К. Беляев, А. О. Рувинский, Н. Н. Воронцов и др. – М.: Просвещение, 1991. – 271 с.

13.  Ю. Е. Вельтищев, В. В. Фокеева “Экология и здоровье детей. Химическая экопатология”, Москва, 1996 г.

14.  Большой энциклопедический словарь. – 2-е изд., перераб. И доп. – М.: Большая Российская энциклопедия, 1998,  - 1456 с.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5