Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты 
Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты
Библиотека структурных гетероциклических аналогов,
содержащих имидный и сульфонильный фрагменты
М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва
В
последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой
методов синтеза органических соединений, обладающих определёнными типами
биологической активности и являющихся разнообразными лекарственными препаратами
[1,2]. Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследованиях отдается
гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и широкое
разнообразие функциональных заместителей [3-5]. Одна из причин использования
гетероциклических соединений - это широкие возможности их структурной
модификации, а, следовательно, получение соединений с новым комплексом
биохимических свойств. Одним из вариантов модификации гетероциклических
структур является введение различных фрагментов и функциональных групп в
качестве заместителей. Поэтому для современной медицинской химии особый интерес
представляют комбинаторные библиотеки структурных аналогов с однотипным
гетероциклическим скелетом и варьирующимися фрагментами и функциональными
группами.
Целью
данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов
гетероциклического типа, содержащих одновременно имидный и сульфонильный
фрагменты, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их
биологической активности с помощью системы PASS [6,7].
Известно,
что оба вышеупомянутых структурных фрагмента используются в направленном поиске
биологически активных препаратов. Так, в частности, известен имидосодержащий
препарат СЕДИЕЛ(r), являющийся эффективным антидепрессантом, а ароматические
сульфокислоты считаются перспективными билдинг-блоками для получения различных
химиотерапевтических средств [8,9].
На
схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с
имидным и сульфонильным фрагментами 3а-ш. В качестве реагентов были
использованы ароматические сульфопропионовые кислоты 1а-в и
аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).
Соединения
1a-в получали на основе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в
работах [10,11] (схема 2).
Соединения
2а-з получали на основе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии
образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой
кислоты 5 и нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам,
изложенным в работах [12,13].
Для
получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш использованы две метода
ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (метод А, см. Экспериментальную
часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались
хлорангидриды кислот, полученных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле
(схема 4).
Во
втором случае (метод Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного
ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их
имидазолилы 8а-в, полученные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в
безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабого характера амидной связи
в имидазолилах 8а-в, последние легко вступают в реакцию переамидизации с
аминами 2а-з (схема 5).
Данный
метод находит в последнее время всё большее использование в органическом
синтезе. Его очевидным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании
высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и
лёгкость очистки целевого продукта от побочного имидазола.
Таблица
|
